گفتاردرمانی خوب در کرج:لارینگولوژی:درمان با توکسین بوتولینیوم
باکتری کلستریدیوم بوتولینیوم هفت توکسین تولید می کند که از نظر ایمونولوژیک با هم تفاوت دارند و عوامل نوروپارالیتیک قدرتمندی محسوب می شوند: A، B،C1،C2،D،E،F و G. اگرچه این هفت توکسین از نظر آنتی ژنی با هم فرق دارند، از وزن مولکولی مشابه و یک ساختار زیرواحدی مشترک برخوردارند. توکسین ها به صورت تک زنجیره پلی پپتیدی با وزن مولکولی نزدیک به 150،000 دالتون ساخته می شوند. مولکول های توکسین در این فرم از قدرت نسبتا اندکی معادل عوامل بلوک کننده نوروماسکولار برخوردارند. توکسین تک زنجیره به وسیله آنزیم های خاصی در باکتری یا به وسیله تریپسین می شکند تا یک مولکول دوزنجیره ای حاصل شود. زنجیره سنگین(معادله 100،000 دالتون) با یک باند دی سولفیدی به زنجیره سبک (حدود 50،000 دالتون) متصل شده است. این شکل از مولکول است که می تواند انتقال نوروماسکولار را فلج کند. کاهش باندهای دی سولفیدی که دو زنجیره را به هم متصل می کند سبب از دست رفتن کامل خاصیت توکسیسیته می شود. توالی های آمینواسیدی، برای سروتیپ های گوناگون توکسین بوتولینیوم گزارش نشده است. بخشی از توالی های آمینواسیدی برای تعیین انواع A،B،C1،C2،D،E،F مشخص شده اند و مشخص شد مناطقی از یکنواختی در ساختار آن ها وجود دارد.
وقتی نوروتوکسین بوتولینیوم از کشت های باکتریایی جدا می شود، به طور نرمال با ماکرومولکول های غیرتوکسیک همراه است. مولکول های همراه ممکن است پروتئین یا اسید های نوکلئیک باشند؛یک هماگلوتینین پروتئینی با پیوند غیرکوالان نوع A توکسین را همراهی می کند.هنگامی که توکسین به صورت وریدی تجویز شود، پروتئین های غیرتوکسیک ، توکسیسیته نوروتوکسین را افزایش نمی دهند و حتی ممکن است تا حدی با عملکرد آن تداخل کنند. با این حال، هنگامی که سم از راه خوراکی تجویز شود، پروتئین های غیرتوکسیک قادرند توکسییسیته را تا حد زیادی افزایش دهند و احتمالا این کار را از طریق حفاظت از نوروتوکسین در برابر آنزیم های پروتئولیتیک روده انجام می دهد.
توکسین بوتولینیوم اثر خود را در جانکشن نوروماسکولار و از طریق مهار آزادسازی استیل کولین اعمال می کند و باعث ایجاد یک فلج شل می شود. سه مرحله دخیل در فلج ایجاد شده به وسیله توکسین عبارتند از:1)اتصال،2)ورود،3)مهار آزادسازی نوروترانسمیتر. اتصال توکسین به اعصاب مرکزی و محیطی، انتخابی و اشباع پذیر است. بررسی های in vitro با فرآورده های سیناپتوزومال مطرح کننده هتروژنسیته سایت های پذیرنده با سایت های دارای میل ترکیبی بالا- وپایین- و برخی ویژگی ها برای نوع توکسین است. زنجیره سنگین تعیین کننده خصوصیات کولینرژیک و مسئول اتصال توکسین است. زنجیره سبک نیز در واقع بخش داخل سلولی توکسین است و مسئول فعالیت پروتئولیتیک توکسین و بسته به سروتیپ. میل اتصالی ویژه ای برای VAMP/ سیناپتوبروین- 2 ،25 – SNAP یا سین تاکسین وجود دارد. شکسته شدن هر یک از این پروتئین ها با اتصال صحیح و الحاق یک وزیکول به غشای پلاسمایی تداخل می کند و از این رو از آزاد شدن نوروترانسمیتر به وسیله اگزوسیتوز ممانعت می کند.این احتمال وجود دارد که اثر بالینی توکسین اساسا به وسیله تاثیر محیطی آن اعمال شود. درجه بهبودی با ضعفی همبستگی دارد که با بلوک انتقال نوروترانسمیتر متناسب است. به لحاظ بالینی و به طور تیپیک یک تاخیر 24 تا 72 ساعته بین تجویز توکسین و آغاز اثر بالینی وجود دارد.این تاخیر می تواند ثانوی به زمان لازم برای گسیختگی آنزیماتیک کافی در فرآیند آزادسازی سیناپتوزومیک توکسین بوتولینیوم باشد.
ارزیابی برروی موش، یک روش استاندارد برای اندازه گیری توکسین موجود در بازار بوده است. یک واحداز توکسین بوتولینیوم معادل میزان توکسین لازم برای کشتن 50% از افراد یک گروه g 20-18 از موش های swiss-webster ماده است(مثلا میانه دوز کشنده). گرچه از توکسین بوتولینیوم از اواسط دهه 1970 با هدف درمان در انسان استفاده شد، بدون آن که شواهدی از اثر مستقیم آن برروی عضلاتی که در آن ها تزریق انجام نشده بود مشاهده شود، اما پیامدهای بلندمدت تزریق مزمن توکسین ناشناخته است. ضعف یا تغییرات روتین EMG در عضلات دیستال نسبت به محل تزریق گزارش نشده است. با این حال، یک سری اختلالات قابل شناسایی در EMG تک فیبری وجود دارد. معلوم نیست این اختلالات تا چه مدت باقی می مانند یا این که از اهمیت بالینی برخوردارند یاخیر. اطلاعات اندکی پیرامون استفاده از آن در طول بارداری وجود دارد. در حال حاضر باید از تزریق توکسین در زنان باردار و شیرده پرهیز شود. در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس، سندرم ایتون لامبرت و بیماری نورون حرکتی باید جانب احتیاط را حفظ کرد به ویژه هنگامی که به دوزهای بالای توکسین نیاز باشد(مثلا درمان دیس تونی گردنی). با این حال تصور براین است که مقدار توکسین وارد شده به جریان خون پس از تزریق در عضله، اندک است و این نگرانی تئوریک را باید در برابر شدت علایم هیپرکینتیک در کفه ترازو قرار داد.
در حال حاضر دو نوع توکسین بوتولینیوم برای کاربرد بالینی موجوداست:
نوعA(Botox,Allergan,Inc.,Irvine)
ونوعB (Myobloc Elan Pharmaceuticals, Inc .,San Fransisco,Ca)
یک ویال استاندارد از Botox حاوی 100 واحد توکسین است. توکسین از طرف شرکت سازنده برروی یخ خشک و در دمای c25- فرستاده می شود. توکسین منجمد و لیوفیلیزه در غلظت های مختلف بسته به نوع مصرف، همراه با سالین استریل مهیا شده است. برای تزریقات لارنژیال حجمی معادل m L 1/0 به طور تیپیک به کار می رود .رقیق کردن های مقدماتی تا U/m L 50 (2 میلی لیتر سالین به ویال اضافه می شود) یا U/m L 25 (4 میلی لیتر سالین به ویال اضافه می شود) عموما برای مصارف بالینی به کار می رود. رقیق کردن بیشتر تا U/m L 5/12 یا غلظت های پایین تر ممکن است برای دوزهای خیلی کم لازم باشد. برای تجویز دوزهای بالاتر (مثلا 20 واحد) که گاهی در تزریق های یک طرفه به کار می رود، یک ویال با 75% میلی لیتر سالین مخلوط می شود و محلولی با غلظت U/m L 3/133 به دست می آید که m L 15/0 از آن تجویز می شود.
درباره استفاده از میوبلوک برای تزریقات لارنژیال، تجربیات محدودتری وجود دارد زیرا این دارو اخیرا برای استفاده بالینی در دسترس قرار گرفته است. میوبلوک به صورت محلول با غلظت U/m L 5000 فرستاده می شود و می توان آن را حداکثر تا دو سال در یخچال نگه داشت. بر اساس تجربیات حاصل از کاربرد این دارو در سایر دیس تونی ها، قدرت نسبی میوبلوک در مقایسه با Botox 50 به 1 است .بنابراین، دوز آغاز کننده ای معادل m L 1/0 U/ 50 از میوبلوک معادل m L 1/0 U/ 1/0از Botox است.دوز درمانی مؤثر برای هر بیمار و هر عضله ای که تزریق در آن انجام می شود متغیر است، از این رو تزریق ها در هر فرد جداگانه انجام می شود. دامنه دوز برای دیس فونی اسپاسمودیک اداکتور 05/0 تا 30 واحد Botox با دوز متوسط کمتر از 1 واحد به ازای هر چین صوتی است. به طور کلی دوز آغاز کننده معادل 25/1 واحد در m L 1/0 سالین برای تزریق های دوطرفه در تیروآریتنویید به کار می رود. دوزهای بعدی برحسب پاسخ بالینی و عوارض جانبی تغییر می کنند. این تمایل وجود دارد که از دوزهای کمتر استفاده شود که در کاستن از عوارض جانبی سودمند است. تزریقات با استفاده از سرنگ توبرکولین با سرسوزن مونوپولار توخالی مخصوص ثبت EMG که با پُلی تِف پوشانده شده و شماره آن 27 است انجام می شود. تزریقات لارنژیال اداکتور از طریق پوست، با عبور از میان غشای کرایکوتیروئید و درون کمپلکس عضلانی تیروآریتنویید- ووکالیس صورت می گیرد.برای انجام صحیح کار از گاید EMG استفاده می شود.
پس از انجام تزریق، بیماران به طور تیپیک در عرض 24 ساعت از بهبود صدای خود خبر می دهند. متعاقب آن، در یک دوره 1 تا 2 هفته ای (45%) صدای بیمار breathy و هیپوفونیک می شود و گاهی هنگامی که بیمار سعی می کند تکلم کند، هیپرونتیلاسیون و گیجی احساس می شود. احساس خفگی خفیف هنگام نوشیدن مایعات(22%) در چند روز اول شایع است، به علاوه ممکن است گلودرد یا سرفه همراه با خلط خونی در 1 تا 2 روز پس از تزریق وجود داشته باشد.
بیماران ابداکتور نیز با یک تزریق پرکوتانئوس زیر گاید EMG تحت درمان قرار می گیرند. حنجره به وسیله دست در جهتی دور از سمتی که قرار است تزریق انجام شود چرخانده می شود و سوزن توخالی EMG با سرنگ در قسمت خلفی لبه خلفی لامینای تیروئید قرار داده می شود. سوزن به سمت غضروف کرایکوئید جلو رانده و زیر گاید EMG به سمت بیرون حرکت داده می شود تا در بهترین نقطه در عضله کرایکوآریتنویید خلفی قرار گیرد. هنگامی که به بیمار گفته می شود تا بینی خود را بالا بکشد(وضعیتی که در آن بیشترین استفاده از عضله کرایکوآریتنویید خلفی صورت می گیرد)، فعالیت عمده ای در EMG مشاهده می شود و در این هنگام توکسین تزریق می گردد.
برخی از بیماران ابداکتور قادر نیستند چرخش دستی حنجره را تحمل کنند، بنابراین تزریقات در مورد آن ها به صورت ترانس کرایکوئید انجام می گیرد. این تکنیک با تزریق مقدار کمی ماده بی حس کننده از راه غشای کرایکوتیروئید در راه هوایی ساب گلوتیک آغاز می شود. پس از ایجاد بی حسی کافی سوزن شماره 27 با پوشش پلی تف از میان غشای کرایکوتیروئید عبور داده می شود، از عرض راه هوایی می گذرد تا دیواره خلفی راه هوایی و غضروف کرایکوئید را لمس کند. سوزن چرخش مختصری در جهت لترال می کند و به آهستگی زیر گاید EMG از میان غضروف عبور داده می شود. سوزن به محض عبور از میان غضروف، به عضله کرایکوآریتنویید خلفی می رسد و یک افزایش ناگهانی در پتانسیل های الکتریکی ایجاد می شود. از بیمار خواسته می شود بینی خود را بالا بکشد تا پوزیشن و فعالیت مورد تایید قرار گیرد و توکسین همان گونه که قبلا شرح داده شد تزریق شود.
تزریقات برای دیس فونی اسپاسمودیک ابداکتور به طور تیپیک مستلزم دوزهایی در محدوده 5/2 تا 10 واحد Botox در m L 1/0 سالین به ازای هر عضله کرایکوآریتنویید خلفی است. در ابتدا تزریق های یک طرفه توصیه می شوند تا از خطر انسداد راه هوایی کاسته شود. پس از تزریق مقدماتی، چنانچه پاسخی به دست نیاید، باید معاینه با فیبر نوری انعطاف پذیر انجام شود تا درجه ابداکسیون درسمت درمان شده ارزیابی شود. چنانچه اختلالی در حرکت مشاهده نشود، تزریق باید تکرار شود. چنانچه محدودیت در حرکت بدون پاسخ بالینی مشاهده شود، ممکن است به تزریق های دوطرفه نیاز باشد؛ با این حال تزریق در طرف مقابل تنها زمانی انجام می شود که بازگشت عملکرد درسمت تزریق شده مشهود باشد(معمولا پس از 4-3 ماه). گاهی نیز ممکن است پاسخ بالینی، وابسته به سمت باشد. ممکن است تزریق ها به صورت دوطرفه و همزمان انجام شوند؛ با این حال چنانچه بیمار بر اثر تزریق های یک طرفه، دچار compromise شدن راه هوایی شود، لازم است تزریق های دوطرفه به گونه ای زمان بندی شود که 2-1 ماه جدا از هم و با دوز کمتر (m L 1/0 U/ 2-1) صورت پذیرد.
شروع اثر دارو پس از تزریق در PCA ممکن است تا چندروز به تاخیر افتد. عوارض جانبی عبارتند از دیس فاژی بدون آسپیراسیون ، آروغ زدن و رگورژیتاسیون ناشی از ضعف عضله کرایکوفارنگوس و استریدور خفیف هنگام فعالیت. اگرچه مشکلات تنفسی چندان مهمی گزارش نشده است، اما توصیه می شود تزریق های دو طرفه به صورت مرحله ای و با احتیاط صورت گیرد.
درراستای درمان دیس فونی اسپاسمودیک اداکتور، Ford و همکاران وی یک رویکرد لارنگوسکوپیک غیرمستقیم برای تزریق توکسین در چین های صوتی گزارش کردند. آن ها مزیت این تکنیک را آشنا بودن اتولارنگولوژیست ها با آن و عدم نیاز به تجهیزات مخصوص EMG یا تمرین آن دانستند. به نظر می رسد آغاز پاسخ به اثر توکسین تاخیری باشد(متوسط 1/9 روز) اما میزان سودمندی و طول مدت تاثیر آن با تکنیک های EMG قابل مقایسه است. با وجود این اوایلی که بیمار تحت درمان قرار می گیرد، به نظر می رسد عضلات از نظر الکتریکی در چندین جایگاه در سرتاسر مسیر عضله فعال هستند. در دوره پیگیری، الگوی recruitment الکتریکی که اندکسی از انقباض عضله به شمار می رود ممکن است به صورت پراکنده باشد. کارکردن تحت گاید EMG از این نظر مفید است که تزریق به صورت کنترل شده در فعال ترین نواحی انقباضی عضله صورت می گیرد.
تزریق توکسین بوتولینیوم، فارغ از تکنیک انجام آن، چندین مزیت بر درمان جراحی بیماری سرکش دارد. بیمار به هنگام پروسیجر بیدار است و خطر عوارض ناشی از بیهوشی وجود ندارد. مقادیر درجه بندی شده ای از ضعف در پی تجویز دوزهای مختلف ایجاد می شود. اکثر عوارض جانبی گذرا هستند و با بسط دادن فارماکولوژی توکسین ایجاد می شوند. چنانچه بیمار پاسخ قدرتمندانه ای به درمان بدهد و ضعف بسیار زیادی اتفاق بیافتد، قدرت عضله دوباره باز خواهد گشت. درمان فلوآپ به دقت درمورد هرفرد مجزا صورت می گیرد. پاسخ به درمان باید به دقت مکتوب و ثبت شود.
